809申請涉及一種用于使用IMGN853（mirvetuximab soravtansine, 米伐妥昔單抗索拉夫坦辛）的治療方法。IMGN853是一種專利抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），用于治療特定卵巢癌和腹膜癌。該藥物由以下三種成分偶聯(lián)而成：(1)被稱為"huMov19"的抗體；(2) 被稱為"DM4"的強(qiáng)效maytansinoid（美登素）類毒素；(3)被稱  為"charged sulfo-SPDB linker"的帶電化學(xué)連接子。809申請指出，雖然IMGN853作為癌癥療法前景可觀，但可能引發(fā)人類眼部毒性，導(dǎo)致角膜炎和視力模糊。因此發(fā)明人致力于開發(fā)"能產(chǎn)生小不良反應(yīng)的IMGN853治療有效治療方法。"809申請的權(quán)利要求中關(guān)于使用IMGN853治療表達(dá)FOLR1的卵巢癌或腹膜癌的方法屬于已知的現(xiàn)有技術(shù)（并無爭議），其可專利性取決于基于調(diào)整理想體重AIBW的給藥劑量的限制條件。代表性的權(quán)利要求1為：1. A method for treating a human patient having an FOLR1-expressing ovarian cancer or cancer of the peritoneum comprising administering to the patient an immunoconjugate which binds to FOLR1 polypeptide,wherein the immunoconjugate comprises an antibody or antigen-binding fragment thereof that comprises the variable light chain (VL) complementarity determining region (CDR)-1, VL CDR-2, VL CDR-3, variable heavy chain (VH) CDR-1, VH CDR-2, and VH CDR-3 of SEQ ID NOs: 6-9, 11, and 12, respectively, and a maytansinoid, andherein the immunoconjugate is administered at a dose of 6 milligrams (mg) per kilogram (kg) of adjusted ideal body weight (AIBW) of the patient.在地區(qū)法院訴訟中，法庭判809申請權(quán)利要求因模糊不清和顯而易見不予授權(quán)。關(guān)于顯而易見，地區(qū)法院判定本領(lǐng)域普通技術(shù)人員有動機(jī)得出權(quán)利要求所述的給藥劑量方案，因?yàn)?i)眼部毒性問題已屬已知；(ii)技術(shù)人員理解改變劑量是解決眼部毒性等不良反應(yīng)的可行方案；(iii)現(xiàn)有技術(shù)已披露基于調(diào)整理想體重(AIBW)的給藥方案可作為消除或減輕眼部毒性的潛在手段。地區(qū)法院認(rèn)為，即使免疫偶聯(lián)物治療存在不可預(yù)測性也不足以推翻該顯而易見性判定。上訴法院判地區(qū)法院的判定沒有明顯錯誤，維持顯而易見不予授權(quán)的判決。上訴法院逐一駁回了ImmunoGen的幾項(xiàng)上訴爭辯。ImmunoGen首先爭辯因?yàn)樵诎l(fā)明作出時本領(lǐng)域普通技術(shù)人員無法預(yù)知IMGN853會導(dǎo)致人類眼部毒性，因此不存在解決眼部毒性問題的動機(jī)，故權(quán)利要求的給藥方案不可能是顯而易見的。

  上訴法院駁回了這一爭辯，指出即使某一具體問題屬于未知也可能有相關(guān)解決方案的動機(jī)，相關(guān)的解決方案未必是非顯而易見的。上訴法院具體指出，地方法院在明確承認(rèn)現(xiàn)有技術(shù)并未具體披露IMGN853會導(dǎo)致人類眼部毒性后，判定鑒于眼部毒性是使用含美登素類毒素載荷DM4的免疫偶聯(lián)物時已知的不良反應(yīng)，且IMGN853含有該DM4載荷，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解潛在的眼部毒性風(fēng)險，并在人體試驗(yàn)中對IMGN853進(jìn)行眼部毒性監(jiān)測。同時，訴訟雙方的專家均承認(rèn)盡管試驗(yàn)兔在施用IMGN853時未出現(xiàn)眼部毒性，但臨床前研究結(jié)果并不總能轉(zhuǎn)化為人體試驗(yàn)時的臨床安全性。因此即便不具體了解IMGN853的眼部毒性，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在將該藥物施用于人體時仍具有監(jiān)測此類副作用的動機(jī)。因此，上訴法院認(rèn)為地方法院的關(guān)于動機(jī)的判定無明顯錯誤。其次，ImmunoGen爭辯地方法院關(guān)于嘗試采用AIBW作為IMGN853的給藥方案以消除眼部毒性的動機(jī)的判定缺乏依據(jù)。對此，地方法院判定鑒于藥物毒性（包括與DM4載荷相關(guān)的毒性）通常具有劑量依賴性，嘗試改變給藥方案以在保留IMGN853治療效果的同時降低毒性是顯而易見的。法院同時判定AIBW是大小分子抗癌藥物均適用的已知給藥方法，且現(xiàn)有技術(shù)不僅披露了AIBW用于減輕抗生素乙胺丁醇所致眼部毒性的案例，更表明關(guān)鍵日期前研究人員已嘗試通過AIBW給藥降低放射性免疫偶聯(lián)物臨床研究的毒副作用?；诖耍胤椒ㄔ号卸ㄏ嚓P(guān)證據(jù)足以證明本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解AIBW是解決眼部毒性的潛在方案，且嘗試通過AIBW消除或減輕IMGN853相關(guān)毒性是顯而易見的。

  上訴法院認(rèn)為這些判定無明顯錯誤。ImmunoGen還爭辯僅憑AIBW在809申請日前存在，并不能證明其嘗試具有顯而易見性—尤其當(dāng)所有ADC藥物此前均未采用AIBW給藥時，并指責(zé)地方法院未說明選擇該特定給藥方案的動機(jī)，僅從眾多可能性中隨意抽取AIBW方案。上訴法院對此不予認(rèn)同，指出地方法院的判定合理支持以下結(jié)論：雖然AIBW從未用于ADC藥物，但當(dāng)面臨劑量誘導(dǎo)毒性（尤其是眼部毒性）時，該方案應(yīng)屬本領(lǐng)域技術(shù)人員知識范疇。AIBW作為公認(rèn)給藥方法，既適用于比IMGN853更小或更大的藥物，又有減輕眼部毒性的具體實(shí)踐。更重要的是，地方法院與雙方引用的關(guān)鍵現(xiàn)有技術(shù)—美國專利公開2012/0282282號（Lutz '282，為ImmunoGen自身公開的披露IMGN853及DM4載荷與眼部毒性關(guān)系的文獻(xiàn)）明確記載："[所公開ADC的]給藥方案和劑量取決于所治療癌癥類型、疾病程度等本領(lǐng)域醫(yī)師熟知的要素，可由醫(yī)師確定"，且"本領(lǐng)域技術(shù)人員可查閱《醫(yī)師案頭參考》...以確定[所公開ADC的]給藥方案和劑量"。因此上訴法院認(rèn)為ImmunoGen關(guān)于無動機(jī)嘗試AIBW方案的爭辯難以令人信服。ImmunoGen還爭辯地方法院判定本領(lǐng)域普通技術(shù)人員有動機(jī)選擇6mg/kg AIBW劑量并具有合理成功預(yù)期有誤。

   作為背景知識，有三種與給藥方案相關(guān)的體重：實(shí)際體重（TBW）為患者真實(shí)體重；理想體重（IBW）指根據(jù)性別，身高及可選體型等估算的標(biāo)準(zhǔn)體重；調(diào)整理想體重（AIBW）可以理解為綜合患者的性別，實(shí)際體重，身高及體型等的一個校正體重。如地方法院認(rèn)定，截至809申請關(guān)鍵日，AIBW存在多種計算方式，均符合以下通用公式（CF為校正系數(shù)）：AIBW = IBW + CF(實(shí)際體重 - IBW)。因此當(dāng)患者實(shí)際體重為理想體重時，按實(shí)際體重和校正體重（無需校正）給藥的劑量相同。地方法院判定：Lutz '282公開了約6mg/kg TBW的IMGN853給藥方案，而美國臨床腫瘤學(xué)會2013年摘要顯示該藥物曾以5mg/kgTBW進(jìn)行人體試驗(yàn)。鑒于AIBW給藥屬現(xiàn)有技術(shù)公知常識，法院判定本領(lǐng)域技術(shù)人員會從5-6mg/kg AIBW起始劑量出發(fā)，通過常規(guī)優(yōu)化確定精劑量。事實(shí)上對于理想體重患者，6mg/kgAIBW與6mg/kgTBW劑量完全相同，而后者已被Lutz '282明確披露為適用劑量。專家證言亦確認(rèn)理想體重患者無論采用TBW或AIBW給藥，接受的IMGN853總量相同。因此，ImmunoGen關(guān)于"將Lutz '282的6mg/kg TBW劑量等同于6mg/kg AIBW尤為荒謬"的主張不能成立，因?yàn)橹辽僭诶硐塍w重情形下二者等同。地方法院指出：若作相反判定，將不合理地禁止醫(yī)生對理想體重患者實(shí)施現(xiàn)有技術(shù)已公開的給藥方案。根據(jù)先例，若現(xiàn)有技術(shù)的披露足以表明實(shí)施該方案將自然實(shí)現(xiàn)相關(guān)功能，則該披露應(yīng)視為充分。

  本案正屬此情形，即醫(yī)生按6mg/kg TBW對理想體重患者給藥時，必然實(shí)施權(quán)利要求所述的6mg/kg AIBW方案，無論其是否知曉AIBW給藥法。ImmunoGen還爭辯稱即便技術(shù)人員有動機(jī)嘗試AIBW給藥，地方法院仍明顯錯誤，因其未認(rèn)定技術(shù)人員對6mg/kg AIBW解決眼部毒性具有合理成功預(yù)期。上訴法院指出該爭辯混淆了審查標(biāo)準(zhǔn)：如美國高法院KSR案指出，顯而易見性判斷與發(fā)明人具體動機(jī)無關(guān)。故地方法院無需認(rèn)定技術(shù)人員預(yù)見到6mg/kg AIBW能消除眼部毒性—權(quán)利要求本身未限定該技術(shù)問題，只需判斷按6mg/kg AIBW治療卵巢/腹膜癌具有合理成功預(yù)期。上訴法院指出，現(xiàn)有技術(shù)既已證明6mg/kg TBW治療有效，且提供了AIBW給藥的明確參數(shù)指引，這些參數(shù)在眾多選擇中指明了成功可能性，故地方法院認(rèn)定合理成功預(yù)期并無錯誤。更何況對理想體重患者而言，AIBW劑量與Lutz '282明確教導(dǎo)的克服含DM4抗體偶聯(lián)物眼部毒性的6mg/kg TBW方案完全相同，無需額外證明成功預(yù)期。該文獻(xiàn)已充分披露本技術(shù)特征，至少對理想體重患者，可合理預(yù)期6mg/kg AIBW給藥成功。在此案中，申請人的發(fā)明可以理解為將根據(jù)實(shí)際體重給藥的現(xiàn)有技術(shù)擴(kuò)展到根據(jù)校正體重給藥，這被判不足以滿足專利創(chuàng)造性的要求。在各個創(chuàng)新領(lǐng)域，隨著研究的發(fā)展和深入，積累的知識和現(xiàn)有技術(shù)越來越多，具有新穎性和創(chuàng)造性的可專利的發(fā)明要求也會越來越高，而已授權(quán)的專利的被無效的可能性也越來越大。

作者簡介：王華律師(Howard Wang)有近20年的美國律師執(zhí)業(yè)經(jīng)驗(yàn)

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